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1碳硼烷當

硼烷骨架中的部分硼原子被其他非金屬元素原子取代后便會得到雜硼烷，最重要的一類雜硼烷是含碳原子的碳硼烷，其中以正二十面體碳硼烷HzCB。H。最具有代表性，根據其分子中CH的位置：不同，有3種同分異構體：1，2一(鄰)碳硼烷、1，7-(間)碳硼烷和1，12一(對)碳硼烷，其化學結構示于圖1。CH鍵的距離越遠，碳硼烷的偶極矩就越小，分子的熱力學穩定性越好，因此1，2一(鄰)碳硼烷加熱到～500℃轉變成1，7一(間)碳硼烷，繼續加熱到600。C又轉變為1，12-(對)碳硼烷。

1．1碳硼烷衍生物的合成

大部分碳硼烷衍生物的合成都是從取代的炔烴出發，或者先將碳硼烷去質子化再加入親電試劑。從炔烴出發，與葵硼烷B。H在有機溶劑中回流，兩個炔烴的碳插入硼烷的籠中，形成C。B。的正二十面體結構(其化學結構示于圖2)，這樣可以得到單取代或雙取代的閉式碳硼烷。第二種方法是利用強堿對碳硼烷進行去質子化，形成烷基鋰試劑，最后加入親電試劑(烷基或者芳基的鹵代烴)，通過對反應當量和濃度的控制，合成單取代或雙取代碳硼烷，這個方法適用于合成鄰位、問位和對位的碳硼烷，但是CH鍵的酸性按照鄰位碳硼烷>間位碳硼烷>對位碳硼烷遞減，反應性也依次遞減。此外，碳硼烷的BH鍵也會發生親電取代，碳硼烷在路易斯酸(例如三氯化鋁)存在下與鹵素反應，可以得到硼上取代的碳硼烷衍生物。

1．2碳硼烷的反應活性

閉式碳硼烷在適當的堿存在下，失去一個硼原子，降解為帶有一個陰離子的巢式碳硼烷[HCBH。]一。當用強堿(如NaOH)時，反應速度快，但是不適合分子中有活潑的或對堿敏感的基團。巢式碳硼烷在溶劑中穩定存在，在適當的條件下可以發生一系列化學反應。巢式碳硼烷與硼鹵化物RBX。(X：Br，I)反應，可得到硼上取代的閉式碳硼烷。如果巢式碳硼烷與鹵素Xz(X—Br，I)反應，親電取生在橋式氫上，得到單鹵代產物。巢式碳硼烷上的橋氫可以被強堿(如nBuLi，T1OEt)除去，得到巢式碳硼烷[HCB。H。]卜，形成一個類似于環戊二烯[CH]一的平面，這個平面可以與d區和P區的金屬配位，得到金屬碳硼烷_6]。例如巢式碳硼烷[H：CB。H]卜與三羰基錸配位得到三羰基錸碳硼烷衍生物7(其化學結構示于圖3)，錸原子位于C。B。成鍵平面的中心，可以看作代替了原來閉式碳硼烷頂點的硼原子的位置。閉式碳硼烷可以轉化成巢式碳硼烷，而巢式碳硼烷又可與鹵素及金屬配位，這為今后碳硼烷與放射性鹵素和金屬的反應提供了靈活的反應途徑，為其在核醫學領域的應用打下了基礎。碳硼烷對水、空氣穩定，同時在各種條件下都有很好的化學穩定性，因此可以用于體內檢測。同時，碳硼烷中BH可以發生親電取代反應，CH鍵中的酸性H可被強堿取代，它還可以通過多種合成路徑實現與金屬及靶向分子連接，這樣通過化學反應，碳硼烷可以形成一系列衍生物。合成的簡便性和多樣性使得碳硼烷可以作為一種合成子用于形成一系列藥效基團，其將在放射性分子成像，靶向藥物的合成及篩選等領域發揮重要作用。

2碳硼烷在BNCT領域的應用

硼中子捕獲治療(BNCT)主要用于治療膠質細胞瘤，它通過含硼藥物親近腫瘤細胞，硼捕獲中子后發射射線殺死腫瘤細胞，對膠質細胞瘤有較好的療效。

2．1BNCT的原理

BNCT原理是：硼捕獲中子后發射的11粒子的能量為1．47MeV，在生物組織中的射程9～10m，接近一個細胞的直徑(體內細胞平均直徑為10m)；形成的反沖Li原子的能量為0．84MeV，在生物組織中的射程為4～5bLm，兩種粒子在細胞中的傳能線密度約為200keV／m，可破壞多種生物活性物質，包括DNA、RNA和蛋白質，幾乎沒有受照射的細胞可以恢復。另外，B(n，a)Li反應還伴隨有0．48MeV的7射線，可通過檢測瞬間產生的丫射線及時掌握體內發生中子捕獲反應的¨B的量。硼中子捕獲反應式：B+n一Li(0．84MeV)+He(1．47MeV)+7(O．48MeV)BNCT藥物應具備的特點：選擇性結合腫瘤細胞，最好能在腫瘤細胞內，尤其是細胞核內聚集；不論單獨使用或與其他硼化合物結合使用，其濃度應達到每個瘤細胞內約1O。個B原子或每克腫瘤組織中2O～35g；腫瘤與正常組織濃度比達3：l～4：l；在照射治療期間能在腫瘤組織中保持一定濃度；腫瘤中聚集的硼化物對人體無毒性。

2．2碳硼烷及其衍生物在BNCT中的應用

目前用于臨床的BNCT藥物只有BHS(Na2B12Hl1SH，DisodiumMercapto—closo—do—decaborate)和BPA(C9H1oNO2B(OH)2，1-4一di—hydr—oxyborylphenyla1anine)。其中BSH是1967年Soloway合成的，3O多年來被認為是經典藥物，無副作用，其毒理學特性已經美國聯邦藥物局認可。而BPA于1994年開始用于臨床試驗，顯示了腦膠質瘤細胞內硼含量高于瘤周邊組織內的含量，其T／NT為3～4。碳硼烷衍生物作為高硼含量化合物，是潛在的理想BNCT藥物。用于BNCT的含碳硼烷的衍生物[7]主要有：碳水化合物，卟啉，菲啶、吖啶類，多胺類，核苷類，脂質體等與碳硼烷結合形成的含硼化合物。碳硼烷碳水化合物類衍生物，不僅能靶向腫瘤表面特殊區域，而且無毒，碳水化合物類能夠增加碳硼烷親水性，從而減少非靶向的蛋白結合，降低肝的攝取，對黑素瘤和膠質瘤有一定治療作用；卟啉環與腫瘤有親和性，有一定的抗癌性；碳硼烷菲啶、吖啶類衍生物，能夠插入DNA，靶向DNA，但這類化合物不能靶向腫瘤細胞；多胺類靶向DNA，但不能攜帶足夠的B進入癌細胞；脂質體，體積合適，也有一定穩定性，可以攜帶硼進入增生腫瘤的粗糙的血管。目前報道的效果較好的是卟啉碳硼烷衍生物和脂質體類碳硼烷衍生物。卟啉易于選擇性地濃集和滯留在腫瘤組織，與臨床用于BNCT治療的主要藥物BSH和BPA相連后可以達到較高的腫瘤靶向性和降低毒性的效果。

為了獲得更高的腫瘤與血的放射性攝取比(T／NT)，研究人員合成了一系列比BPA性能更好的硼化卟啉，其中BOPP含有3O(質量分數)的。B，腫瘤細胞攝取率是BSH的2O倍，是一種很好的硼攜帶劑[8]。但BOPP的毒副作用(如引起血小板減少)，限制了其在人體的應用]。BOPP的化學結構示于圖4。另一種思路是將兩種含硼的BNCT藥物連接起來，例如將BOPP和BPA連接起來，實驗[10]結果表明，這樣結合后的藥物相比于它們單獨使用，有著更好的腫瘤選擇性及更多的硼濃集于腫瘤中。近來，Koo等[1婦合成了含有多面體硼烷的四苯基卟啉，并考察了其毒性，實驗結果顯示，血小板減少癥大幅制約了硼化卟啉的劑量，可能引起毒性的原因是卟啉環，而不是硼烷或碳硼烷。Na—kamura小組[1。]合成了卟啉與B12H11SH卜、B12H。NH一和BHOH。一相連的化合物，研究表明卟啉連接一個多面體硼烷比連接兩個多面體硼烷毒性小，BHNH一卟啉化合物顯示了比BOPP更好的腫瘤濃集效果。也有利用ClickReaction將BSH和碳硼烷連接起來，合成高硼含量的化合物的報道[1。脂質體是很好的硼攜帶劑，可以攜帶足量的硼進入腫瘤細胞。文獻[14]合成了將巢式碳硼烷與脂質體連接的BNCT藥物，發現其在腫瘤細胞中的濃度為22／zg／g，但是其對小鼠的毒性很大。為了降低毒性，作者改用閉式硼烷BSH與脂質體相連[1，合成了一系列化合物，其中DSBL-25PEGliposomes在劑量為20mg／kg情況下，腫瘤中的硼濃度為22．7／~g／g(20～35g／g才能殺傷腫瘤細胞)，用熱中子輻射治療后起到了很好的殺傷和抑制腫瘤細胞的效果。這是目前第一個報道的具有BNCT療效的硼化脂質體藥物。

3碳硼烷在分子成像領域的應用

放射性分子成像技術最主要的挑戰在于尋找一個可以進行高靈敏度檢測的放射性核素和與靶點有高親和力和高特異性的分子組成的放射示蹤物，但許多放射性核素和靶向分子不能直接相連，而碳硼烷作為雙官能團偶聯試劑正可以解決這個問題。

3．1放射性鹵素與碳硼烷

放射性鹵素廣泛應用于分子成像和放射治療等領域。早在1985年，Hawthorne等人就開始將碳硼烷作為放射性鹵素和生物分子之間的輔助基團。一般的方法是：先將碳硼烷與生物分子相連，再與放射性鹵素反應，得到所需的放射性鹵代物。由于At與碳成鍵的能力比I更弱，直接用At標記靶向分子得到的產物往往在體內不穩定，于是人們嘗試用碳硼烷作為雙官能團分子，連接At與靶向分子。2004年，Wilbur小組口釘分別用”I和At標記維生素H衍生物，并考察其在小鼠體內的分布。實驗表明，直接用At標記在維生素H衍生物的苯環上，在體內出現了嚴重脫At現象；用牡At標記的碳硼烷一維生素H衍生物，在體內發生少量脫At的現象，比直接用At標記在苯環上的效果好很多。為了讓At一碳硼烷更加穩定，他們[1]又將At置于兩個碳硼烷之間，合成了夾層結構的配合物(其化學結構示于圖6)，這個結構的At配合物在體內穩定存在。2009年，文獻[17]合成了一種新型的碘標記的碳硼烷衍生物，這類衍生物一端與葡萄糖衍生物相連，另一端與苯甲酸相連。與葡萄糖衍生物相連可以提高這類配體的水溶性，而苯甲酸這個官能團則可與多種胺類靶向分子反應，形成多種碳硼烷衍生物，例如與N，N-Z．乙基乙二胺(靶向黑素瘤)反應。但實驗結果表明增加這類配體的水溶性，反而降低了黑素瘤細胞的攝取率。

3．2金屬碳硼烷

金屬直接與靶點相連是比較難實現的，金屬不像鹵素可以與靶點的碳鍵相連，所以就需要一個雙官能團偶聯劑，這個雙官能團偶聯劑一邊可以與放射性核素穩定配位，另一邊可以與靶向分子相連，而碳硼烷正可以作為這樣的雙官能團偶聯劑。2002年，Valliant小組[183在強堿存在下，在Tl0Et四氫呋喃溶液中，合成Re，Tc金屬碳硼烷衍生物。這些衍生物在與半胱氨酸競爭實驗中，在、／r(磷酸緩沖液)：(乙醇)一1：1的體系中，37℃下放置24h，仍然沒有分解。2004年，為了避免在強堿的條件下會形成Re聚合物，文獻[19]嘗試使用弱堿KF代替強堿，以水為溶劑，依舊以較好的產率得到碳硼烷衍生物，他們_2叩還合成了馳Tc標記的碳硼烷衍生物，放化產率達到80，在半胱氨酸和組氨酸競爭下穩定存在。2006年，Valliant小組_2嵋用微波輔助的合成方法合成三羰基錸碳硼烷衍生物。在水溶液中，200℃下，反應15min，以較高的產率得到所需的碳硼烷衍生物，其化學反應示于圖7。和以往的方法相比，這個方法可以在短時間之內得到產物，也可用于合成微量三羰基锝碳硼烷衍生物。但是，與利用傳統的加熱方式相比，微波輔助的方法得到的產物發生了異構化，即有些碳硼烷衍生物上的碳由1，2位轉變為1，7位。可能的原因是由于微波反應產生的高溫(200℃)和高壓(20MPa)提供了足夠的能量使其可以跨過異構化的能壘。為了進一步找出異構化的原因，2007年Valliant小組[2]用微波輔助法，在水相中合成了一系列([M][Re(CO)。(RR’CB。H。)]}(M—Na，K)衍生物，并通過核磁、紅外、質譜、單晶衍射等多種手段確定其構型是1，2一或1，7-碳硼烷。實驗表明，1，2一到1，7一的轉變和金屬附近的位阻有關，位阻越大越容易生成1，7一碳硼烷衍生物；同時，電子效應也對構型的轉變有影響，作者認為給電子取代基的存在可以降低異構化的能壘，將促進由1，2一轉變為1，7一碳硼烷。2008年，Valliant小組_2。又用微波法合成了一系列單或雙苯酚取代的錸碳硼烷衍生物并檢測它們與雌性激素配體的親和性。實驗表明：單取代的閉式苯酚碳硼烷與雌性激素配體有較高的相對親和性，用三羰基錸標記后的巢式碳硼烷與雌性激素配體親和性顯著下降，有意思的是，如果將三羰基錸中的一個CO用NO。。代替則與雌性激素配體的親和性較好。于是他們又進一步考察了新型的IM(CO)(NO)]抖(M—Re，∞Tc)碳硼烷衍生物，同時研究了它們的體外光學性質，發現用∞Tc標記的碳硼烷衍生物在水中不穩定。

4總結與展望

碳硼烷衍生物已經在放射性分子成像，BNCT等領域顯示了廣闊的應用前景，隨著化學生物學以及分子成像技術的快速發展，為了實現更加優越的顯像、治療手段，需要化學工作者基于碳硼烷化學的物理和化學性質，探索發展創新性的合成方法和新型的硼攜帶方式，使得碳硼烷衍生物能夠在核醫學領域發揮更大的作用。