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哮喘的本質(zhì)是多種細(xì)胞、細(xì)胞因子及介質(zhì)參與的慢性非特異性氣道炎癥,特征是氣道高反應(yīng)性(BHR),誘發(fā)及參與哮喘發(fā)病的因素很多,呼吸道病毒感染越來越受到臨床重視,Teichtahl等［1］對住院治療的成人哮喘發(fā)作患者進(jìn)行了12個(gè)月的臨床研究,發(fā)現(xiàn)哮喘發(fā)作與近期呼吸道感染有關(guān)者占37%,其中病毒感染占79%。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，呼吸道病毒感染可增加喘息發(fā)作頻率,并使哮喘病情惡化［2-4］。病毒感染與哮喘之間的關(guān)系甚為密切,現(xiàn)就有關(guān)文獻(xiàn)加以綜述。

1995年Johnston等［5］采用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈法(RT-PCR)和細(xì)胞培養(yǎng),檢測病毒感染在哮喘惡化中的作用,結(jié)果80%～85%喘息發(fā)作的學(xué)生病毒檢測陽性,50%的成人哮喘惡化與病毒感染有關(guān),最常見的是鼻病毒(RV)。Calhoun等［6］觀察人RV感染前、感染期間及感染后1個(gè)月氣道炎癥反應(yīng),發(fā)現(xiàn)RV可促進(jìn)快速的抗原誘導(dǎo)的組胺釋放,感染恢復(fù)后氣道對變應(yīng)原的高反應(yīng)性持續(xù)4～6周;有作者測定病毒感染期間人氣道對組胺的反應(yīng)性即速發(fā)相哮喘反應(yīng)(IAR)增加3倍,并促進(jìn)遲發(fā)相哮喘反應(yīng)(LAR)發(fā)生,LAR較IAR持續(xù)時(shí)間更長,危害更大［2］。

一、病毒趨化、活化炎性細(xì)胞,促進(jìn)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放

1.活化炎性細(xì)胞、趨化炎性細(xì)胞侵入氣道：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，病毒感染后氣道粘膜及支氣管肺泡灌洗液(BALF)中炎性細(xì)胞數(shù)增加［7］。豚鼠氣道接種副流感病毒(PIV)1～3型后,游離氣管、支氣管條發(fā)現(xiàn)感染后4、8、16天存在BHR,BALF中的炎性細(xì)胞成倍高于對照組,而感染后2天與對照組比較差異無顯著性,提示病毒誘導(dǎo)的BHR與炎性細(xì)胞侵入氣道有關(guān)。

氣道上皮細(xì)胞雖不屬炎性細(xì)胞,但與呼吸道病毒感染致炎性細(xì)胞侵入氣道直接相關(guān)。氣道上皮是呼吸道病毒感染的主要場所,是病毒感染最初階段的細(xì)胞因子來源,體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)RV、呼吸道合胞病毒(RSV)感染時(shí)氣道上皮細(xì)胞分泌粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、IL-8、調(diào)節(jié)激活正常T細(xì)胞表達(dá)分泌因子(PANTES)、IL-11等,這些細(xì)胞因子明顯促進(jìn)炎性細(xì)胞進(jìn)入氣道,尤其是PANTES,強(qiáng)力趨化嗜酸細(xì)胞(EOS)、記憶T細(xì)胞等,致使BHR形成。病毒感染可誘導(dǎo)產(chǎn)生病毒特異性IgE,特異性IgE與IgEfc受體在巨噬細(xì)胞表面形成的免疫復(fù)合物能激活肺泡巨噬細(xì)胞,釋放多種炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子,造成支氣管持續(xù)性痙攣［8］;活化的巨噬細(xì)胞還釋放氧自由基,加重病毒在氣道上皮復(fù)制造成的上皮層損傷。

病毒感染致氣道淋巴細(xì)胞堆積,產(chǎn)生多種細(xì)胞因子并促使介質(zhì)釋放,加速EOS的成熟、活化和侵入氣道參與哮喘發(fā)病［7，9］。EOS釋放具有細(xì)胞毒性的主要陽離子蛋白(MBP)與病毒感染后氣道上皮的損傷有關(guān),低濃度的MBP可使氣道纖毛柱狀上皮的纖毛活動(dòng)停滯、纖毛脫落,氣道分泌物無法排出;高濃度的MBP可造成嚴(yán)重的氣道上皮壞死。BALF中MBP的濃度與哮喘病情惡化相關(guān),MBP的濃度與氣道反應(yīng)性指數(shù)和BALF中出現(xiàn)的纖毛上皮數(shù)相關(guān)。此外,其它EOS蛋白、氧自由基、中性蛋白酶等也與氣道上皮損害有關(guān)［7］。

體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，呼吸道病毒感染后嗜堿細(xì)胞釋放炎性介質(zhì),并且T細(xì)胞及其釋放的細(xì)胞因子與病毒誘導(dǎo)的嗜堿細(xì)胞組織胺釋放相關(guān)［4］。肥大細(xì)胞和組胺在病毒誘導(dǎo)的BHR中起重要作用,大鼠接種PIV1-3型后7天,細(xì)支氣管肥大細(xì)胞數(shù)增加,基礎(chǔ)的和刺激后的組胺釋放顯著增高,同時(shí)伴有BHR;先用抗炎藥物尼多考米鈉(nedocromilsodium)或H1受體拮抗劑處理后,PIV1-3型感染不形成BHR,這些藥物還可抑制病毒感染后炎性細(xì)胞向呼吸道的流入。人類BHR與BALF中肥大細(xì)胞數(shù)呈正相關(guān),BALF中組胺的濃度與氣道對乙酰甲膽堿的反應(yīng)性及氣道阻塞程度相關(guān),與炎性細(xì)胞侵入氣道有關(guān)。

2.病毒感染促進(jìn)大量細(xì)胞因子和花生四烯酸代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生和釋放：Hennet等［10］觀察了哮喘患者病毒感染后細(xì)胞因子的分泌狀況:IL-1α、IL-1β、GM-CSF、腫瘤壞死因子α、干擾素(IFN)γ在感染后1.5～3天達(dá)高峰,IL-6在整個(gè)感染過程始終升高,粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）緩慢升高第5天達(dá)高峰。急性呼吸道流感病毒(IV)感染時(shí)血液中IL-2水平升高,IL-2又刺激淋巴細(xì)胞亞群產(chǎn)生參與Ⅰ型高反應(yīng)性的多種細(xì)胞因子,如IL-3、IL-4、IL-5、IL-10、GM-CSF。Busse等［4］發(fā)現(xiàn)PIVⅢ型感染可使兒童氣道IFN-γ產(chǎn)生增加,IFN-γ是宿主抗病毒及激活單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的關(guān)鍵因子,它增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬活性促進(jìn)其超氧化物和過氧化氫的產(chǎn)生;促進(jìn)人單核細(xì)胞釋放血小板活化因子,激活的肺泡巨噬細(xì)胞釋放更多的白三烯(LT)B4、血栓烷素B2、前列腺素(PG)F2α,最終激活異染性細(xì)胞,加重氣道炎癥。

二、病毒感染加劇了氣道炎癥及氣道反應(yīng)性

1.病毒感染致氣道上皮細(xì)胞受損：研究表明，氣道上皮不僅具有簡單被動(dòng)的屏障功能,而且具有非常活躍的代謝功能,氣道上皮可產(chǎn)生上皮細(xì)胞舒張因子(EDRF)，如前列腺素E2(PGE2),調(diào)節(jié)氣道平滑肌的緊張度，病毒感染造成氣道上皮壞死,EDRF減少不能對抗氣道平滑肌的收縮,造成氣道狹窄［7，11］；氣道上皮細(xì)胞含高濃度的中性肽鏈內(nèi)切酶,能代謝使支氣管收縮的神經(jīng)多肽，如神經(jīng)激肽A和P物質(zhì)等,病毒感染降低上皮細(xì)胞的代謝活性,減少了對感覺神經(jīng)和炎性細(xì)胞釋放的支氣管收縮物的清除,使支氣管收縮［6］；氣道上皮細(xì)胞可產(chǎn)生抑制粘膜下成纖維細(xì)胞增生和代謝的活性物質(zhì),抑制粘膜下間質(zhì)細(xì)胞增生，病毒感染致上皮細(xì)胞抑制物合成減少,支氣管炎癥和肺泡壁結(jié)締組織增生,氣道狹窄［12］。呼吸道病毒感染還誘發(fā)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的表達(dá),大量NO產(chǎn)生細(xì)胞毒作用,使血管擴(kuò)張、血漿滲出增多,致使哮喘惡化［13］。另外,急性呼吸道病毒感染使纖毛上皮細(xì)胞脫失,纖毛清除能力降低,而氣道大量粘液、細(xì)胞碎片、血漿滲出物等堆積,以及侵入氣道的炎性細(xì)胞充填細(xì)支氣管、肺泡,使之閉塞，加重哮喘。

2.病毒感染使血管通透性增加：支氣管脈管系統(tǒng)由兩個(gè)毛細(xì)血管網(wǎng)組成,兩者之中任一個(gè)產(chǎn)生滲漏,都會(huì)對氣道產(chǎn)生明顯影響。正常情況下氣道平滑肌收縮,其長度縮短30%,氣道阻力增加8倍。而病毒感染使粘膜下毛細(xì)血管通透性明顯增加,該區(qū)域水腫,體積增加50%,盡管水腫本身造成的氣道阻力的變化較輕微(正常的1.8倍),但遇刺激平滑肌收縮，如果其長度仍縮短30%,兩者協(xié)同作用,氣道阻力將是原來的80倍［14］。組織水腫導(dǎo)致支氣管上皮通透性增加,屏障作用減弱,氣道腔內(nèi)滲出物聚積,構(gòu)成表面張力的物質(zhì)發(fā)生變化。直徑1mm的小氣道表面張力是3×10-3N/m2,水腫時(shí)滲出液聚積在氣道腔內(nèi)使表面張力增至9×10-2N/m2,使過膜壓將增加，炎性細(xì)胞、炎性介質(zhì)進(jìn)入氣道［15］。除了對表面張力的影響,漏于上皮細(xì)胞表面的血漿蛋白產(chǎn)生的炎性介質(zhì)和源于細(xì)胞的炎性介質(zhì),促進(jìn)炎性細(xì)胞向氣道內(nèi)遷移、聚積和活化。

3.病毒感染造成氣道壁神經(jīng)暴露、對刺激物敏感性增加：病毒感染使氣道上皮細(xì)胞壞死導(dǎo)致氣道壁傳入神經(jīng)暴露,壞死的上皮刺激暴露的神經(jīng)末梢，使其釋放神經(jīng)多肽，造成氣道平滑肌收縮、血管通透性增加,促進(jìn)肺間質(zhì)細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增生，并使氣道對吸入性抗原的敏感性增高，既參與BHR的形成又造成氣道腔的狹窄［12，16］。急性病毒感染后氣道上皮溶解,通透性增加,使可溶性抗原易于到達(dá)宿主免疫系統(tǒng),免疫活性細(xì)胞的病毒感染能改變宿主對可溶性抗原的反應(yīng)。研究表明，病毒感染與吸入性抗原有協(xié)同作用,促進(jìn)組胺釋放［17］。

總之,呼吸道病毒感染損傷氣道上皮、活化肺泡巨噬細(xì)胞、趨化炎性細(xì)胞進(jìn)入氣道,使粘液分泌亢進(jìn)、血管通透性增加,并刺激炎性細(xì)胞釋放介質(zhì)和細(xì)胞因子,加重氣道上皮的損傷,最終釋放的介質(zhì)加上形態(tài)學(xué)上的改變,導(dǎo)致BHR形成和氣道阻塞。臨床上表現(xiàn)呼吸道病毒感染誘發(fā)哮喘發(fā)作或使哮喘病情惡化。

三、哮喘發(fā)作的預(yù)防和治療中呼吸道病毒感染的重要性

1.急性病毒感染遺留的慢性改變：急性呼吸道病毒感染對人體可產(chǎn)生較多影響,但大多數(shù)患者氣道功能可完全恢復(fù),而對哮喘患者呼吸功能可產(chǎn)生明顯的、較長時(shí)間的惡化。部分患者呼吸道病毒感染控制后存在持續(xù)性氣流受限,如兒童急性病毒性支氣管炎后出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的喘息［18］。流行病學(xué)研究表明，呼吸道病毒感染尤其是RSV、RV、IV、PIV和腺病毒參與哮喘發(fā)病。兒童急性RSV支氣管炎,其特異性RSV-IgE滴度是預(yù)測BHR的指標(biāo),RSV-IgE滴度升高伴隨著咽喉部沖洗物中LTC4的增加,這些結(jié)果證明RSV本身可作為可溶性抗原誘發(fā)易感者Ⅰ型高反應(yīng)性。呼吸道病毒感染可促使易感者發(fā)展成BHR,Frick等［19］對13例雙親有變應(yīng)性疾病史的兒童進(jìn)行隨訪研究,發(fā)現(xiàn)其中11例兒童患RSV、RV呼吸道感染后2個(gè)月內(nèi)發(fā)展成對非病毒性抗原的BHR。

2.持續(xù)／潛在的病毒感染：隨著急性呼吸道病毒感染的延續(xù),宿主喪失了完全排出病原微生物的能力,病毒以較低的速率連續(xù)不斷地繁殖,導(dǎo)致持續(xù)／潛在的病毒感染,參與哮喘發(fā)病。采用RT-PCR和免疫組化方法,證明豚鼠病毒感染后至少4個(gè)月,肺內(nèi)持續(xù)存在RSV基因組及蛋白,盡管最初RSV感染的位點(diǎn)是氣道上皮,4個(gè)月后病毒蛋白僅能在肺泡巨噬細(xì)胞中檢出,可能肺泡巨噬細(xì)胞是病毒感染持續(xù)的來源,造成病毒感染復(fù)發(fā)。巨噬細(xì)胞內(nèi)RSV能改變宿主對吸入物質(zhì)的防御機(jī)能,觸發(fā)易感者哮喘發(fā)作。與持續(xù)病毒感染不同,潛在性病毒感染病毒不復(fù)制,但其基因組物質(zhì)仍存留于宿主,或分離或整合于宿主的基因組,許多引起呼吸道感染的常見病毒都產(chǎn)生潛在感染,增加氣道炎癥反應(yīng),導(dǎo)致BHR及氣道狹窄［14］。

3.呼吸道病毒感染的預(yù)防展望：呼吸道病毒感染是誘發(fā)哮喘發(fā)作、使哮喘惡化的重要原因之一,目前尚無確切有效的特異性抗病毒藥物,尋找預(yù)防呼吸道病毒感染的方法就顯得尤為迫切。研究人員正在進(jìn)行病毒特異性免疫球蛋白(IG)如RSV-IG和病毒疫苗如RSV疫苗以及DNA顆粒多價(jià)疫苗等的研制,但由于呼吸道病毒感染的普遍性和病毒自然感染后不能產(chǎn)生持久的免疫保護(hù)等因素,臨床預(yù)防作用和療效尚不能肯定,亟待深入研究

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